Рецептор эритропоэтина

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Рецептор эритропоэтина
EPOR 1CN4 1EBP 1ERN.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
Символ EpoR, Epo-R
Внешние ID OMIM: 133171 95408 1731 : 1817 GeneCards: EpoR, Epo-R Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE EPOR 396 f at tn.png
PBB GE EPOR 37986 at tn.png
PBB GE EPOR 209962 at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
2057 13857
Ensembl ENSG00000187266 ENSMUSG00000006235
UniProt P19235 P14753
RefSeq (мРНК) NM_000121 NM_010149
RefSeq (белок) NP_000112 NP_034279
Локус (UCSC) Chr 19:
0 – 0 Mb
Chr 9:
0 – 0 Mb
Поиск в PubMed [4] [5]

Рецептор эритропоэтина (EpoR) — белок, у людей кодирующийся геном EpoR[1]. EpoR — пептид с атомной массой 52kDa. Он принадлежит к семье . EpoR предварительно существует как димер[2], который при связывании с лигандом эритропоэтином (Epo) меняет свое гомодимерное состояние. Эти изменения конформации вызывают аутофосфорилирование киназы , которая связана с ним изначально, но это зависит от активности Jak2[3][4]. Ныне наиболее хорошо подтвержденной функцией EpoR является способствовать распространению и спасению эритроидных предшественников от апоптоза[1].

Механизм действия[ | ]

Известные функции EpoR. Дифференциация эритроидов зависит от регулятора GATA1.Считается, что EpoR участвует в дифференциации через несколько сигнальных путей, в том числе . В эритропоэзе EpoR больше всего известен как связанный с выживанием предшественников.

Цитоплазматические домены EpoR содержат ряд , фосфорилированных по Jak2 и служащих местами стыковки для различных активаторов внутриклеточного пути. В дополнение к активации Ras/Akt и ERK/MAP киназы, фосфатидилинозитол 3-киназы/AKT пути и транскрипционных факторов, фосфотирозины также служат в качестве стыковочных участков для фосфатаз, отрицательно воздействующих на сигнализацию EpoR, чтобы предотвратить сверхактивацию, которая может привести к таким заболеваниям как эритроцитоз. Дефекты EpoR могут приводить к эритролейкозу и наследственному эритроцитозу. Мутации в Jak2-киназах, связанные с EpoR, также могут привести к истинной полицитемии.[5]

Выживание эритроидов[ | ]

Главная роль EpoR — стимулировать быстрое распространение клеток-предшественников эритроидов и спасение этих клеток от клеточной гибели.[6] EpoR, вызванный jak2-Stat5 сигнализацией, вместе с фактором транскрипции GATA-1, вызывает транскрипцию белков, способствующих выживанию Bcl-xL.[7] Кроме того, EpoR задействован в подавлении экспрессии рецепторов гибели Fas, Trail и TNFa, которые негативно влияют на эритропоэз.[8][9][10]

На основании имеющихся данных, до сих пор неизвестно непосредственно ли Epo / EpoR служит причиной пролиферации и дифференцировки эритроидных предшественников в естественных условиях, поскольку прямые эффекты были описаны на основе работы in vitro.

Дифференциация эритроидов[ | ]

Есть основания полагать, что эритроидов в основном зависит от присутствия и индукции таких транскрипционных факторов, как GATA-1, FOG-1 и EKLF, а также от супрессии таких миелодных и лимфоидных факторов, как PU.1.[11] Прямые и выраженные эффекты сигнала EpoR — индукция эритроид-специфичных генов, как . Известно, что GATA-1 может провоцировать экспрессию EpoR.[12] В свою очередь, сигнальный путь PI3-K/AKT увеличивает активность GATA-1.[13]

Клеточный цикл эритроидов[ | ]

Индукция распространения EpoR вероятнее всего зависит от типа клеток. Известно, что EpoR может активировать митогенные сигнальные пути. До сих пор нет точных доказательств того, что в естественных условиях сигнализация EpoR воздействует на деление клеток-предшественников , а клеточным циклом управляет Epo. Также сигнализация EpoR может влиять на распространения предшественников, но эти предшественники ещё не были непосредственно определены, изолированы и изучены.

CFU-e[6] клетки-предшественники участвуют в клеточном цикле во время индукции GATA-1 и подавления PU.1, но не во время сигнализации EpoR.[14] Последующие этапы дифференциации включают в себя уменьшение размера клетки и в конечном итоге выброс ядра. Вполне возможно, что от сигнализации EpoR зависит их продолжительность.[15][16]

Кроме того, по некоторым симптомам макроцитоза (наличие в крови форменных элементов с размерами, превышающими пределы физиологической нормы) при гипоксическом стрессе можно предположить, что в последующих эритроидных этапах митоза практически нет, в то время как экспрессия EpoR низкая (или она совсем отсутствует), чтобы обеспечить запас эритроцитов. Эти данные утверждают, что ограниченная способность размножаться зависит от Epo. EpoR в эритроидных дифференциации может функционировать в первую очередь как фактор выживания. В других клеточных системах, однако, Epor может обеспечить определенный пролиферативный сигнал.

Участие мультипотентных предшественников в происхождениии эритроидов[ | ]

Роль EpoR в происхождении в настоящее время неясна. Экспрессия EpoR может увеличиваться ещё в отделе гемопоэтических стволовых клеток.[17] Неизвестно, какую роль играет сигнализация EpoR: разрешительную (то есть индуцирующую только выживание) или инструктирующую (то есть активирующую эритроидных маркеров для блокировки предшественники на заданной траектории дифференцировки) в производстве достаточного количества эритробластов. Текущие публикации предполагают, что это в первую очередь они играют разрешающую роль.

Исследование мутаций на животных[ | ]

Мыши с усеченным EpoR жизнеспособны[18], что дает возможность предположить, что активность Jak2 достаточна для обеспечения эритропоэза без абсолютной потребности в молекулярном докинге

Мыши с вариантом рецептора EpoR-HM обладают мутировавшем из тирозина в 343 позиции фенилаланином, что делает молекулярный докинг Stat5 неэффективным. Эти мыши страдают анемией и дают слабый ответ на гипоксический стресс.

Мыши с нокаутированным EpoR имеют дефекты в сердце, мозге и сосудистой системе.

Клиническое значение[ | ]

Дефекты EpoR могут вызвать эритролейкоз и эритроцитоз[1]. Сверхпроизводство эритроцитов повышает шанс развития таких патологий, как тромбоз и апоплексический удар. Редко подобное сверхпроизводство эритроцитов просто повышает выносливость без отрицательных эффектов[19].

Источники[ | ]

  1. 1 2 3 Entrez Gene: EPOR erythropoietin receptor.
  2. Livnah O, Stura EA, Middleton SA, Johnson DL, Jolliffe LK, Wilson IA (Feb 1999). «Crystallographic evidence for preformed dimers of erythropoietin receptor before ligand activation». Science 283 (5404): 987–90. DOI:10.1126/science.283.5404.987. PMID 9974392.
  3. Youssoufian H, Longmore G, Neumann D, Yoshimura A, Lodish HF (May 1993). «Structure, function, and activation of the erythropoietin receptor». Blood 81 (9): 2223–36. PMID 8481505.
  4. Wilson IA, Jolliffe LK (Dec 1999). «The structure, organization, activation and plasticity of the erythropoietin receptor». Current Opinion in Structural Biology 9 (6): 696–704. DOI:10.1016/S0959-440X(99)00032-9. PMID 10607675.
  5. James C, Ugo V, Le Couédic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, Garçon L, Raslova H, Berger R, Bennaceur-Griscelli A, Villeval JL, Constantinescu SN, Casadevall N, Vainchenker W (Apr 2005). «A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera». Nature 434 (7037): 1144–8. DOI:10.1038/nature03546. PMID 15793561.
  6. 1 2 Koury MJ, Bondurant MC (Apr 1990). «Erythropoietin retards DNA breakdown and prevents programmed death in erythroid progenitor cells». Science 248 (4953): 378–81. DOI:10.1126/science.2326648. PMID 2326648.
  7. Socolovsky M, Fallon AE, Wang S, Brugnara C, Lodish HF (Jul 1999). «Fetal anemia and apoptosis of red cell progenitors in Stat5a-/-5b-/- mice: a direct role for Stat5 in Bcl-X(L) induction». Cell 98 (2): 181–91. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81013-2. PMID 10428030.
  8. (Feb 1999) «Apoptotic role of Fas/Fas ligand system in the regulation of erythropoiesis». Blood 93 (3): 796–803. PMID 9920828.
  9. Liu Y, Pop R, Sadegh C, Brugnara C, Haase VH, Socolovsky M (Jul 2006). «Suppression of Fas-FasL coexpression by erythropoietin mediates erythroblast expansion during the erythropoietic stress response in vivo». Blood 108 (1): 123–33. DOI:10.1182/blood-2005-11-4458. PMID 16527892.
  10. Felli N, Pedini F, Zeuner A, Petrucci E, Testa U, Conticello C, Biffoni M, Di Cataldo A, Winkles JA, Peschle C, De Maria R (Aug 2005). «Multiple members of the TNF superfamily contribute to IFN-gamma-mediated inhibition of erythropoiesis». Journal of Immunology 175 (3): 1464–72. DOI:10.4049/jimmunol.175.3.1464. PMID 16034083.
  11. Cantor AB, Orkin SH (May 2002). «Transcriptional regulation of erythropoiesis: an affair involving multiple partners». Oncogene 21 (21): 3368–76. DOI:10.1038/sj.onc.1205326. PMID 12032775.
  12. Zon LI, Youssoufian H, Mather C, Lodish HF, Orkin SH (Dec 1991). «Activation of the erythropoietin receptor promoter by transcription factor GATA-1». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (23): 10638–41. DOI:10.1073/pnas.88.23.10638. PMID 1660143.
  13. Zhao W, Kitidis C, Fleming MD, Lodish HF, Ghaffari S (Feb 2006). «Erythropoietin stimulates phosphorylation and activation of GATA-1 via the PI3-kinase/AKT signaling pathway». Blood 107 (3): 907–15. DOI:10.1182/blood-2005-06-2516. PMID 16204311.
  14. Pop R, Shearstone JR, Shen Q, Liu Y, Hallstrom K, Koulnis M, Gribnau J, Socolovsky M (2010). «A key commitment step in erythropoiesis is synchronized with the cell cycle clock through mutual inhibition between PU.1 and S-phase progression». PLoS Biology 8 (9). DOI:10.1371/journal.pbio.1000484. PMID 20877475.
  15. Seno S, Miyahara M, Asakura H, Ochi O, Matsuoka K, Toyama T (Nov 1964). «MACROCYTOSIS RESULTING FROM EARLY DENUCLEATION OF ERYTHROID PRECURSORS». Blood 24: 582–93. PMID 14236733.
  16. (Oct 1962) «Synthesis of haemoglobin in relation to the maturation of erythroid cells». Nature 196 (4852): 347–50. DOI:10.1038/196347a0. PMID 14014098.
  17. Forsberg EC, Serwold T, Kogan S, Weissman IL, Passegué E (Jul 2006). «New evidence supporting megakaryocyte-erythrocyte potential of flk2/flt3+ multipotent hematopoietic progenitors». Cell 126 (2): 415–26. DOI:10.1016/j.cell.2006.06.037. PMID 16873070.
  18. Zang H, Sato K, Nakajima H, McKay C, Ney PA, Ihle JN (Jun 2001). «The distal region and receptor tyrosines of the Epo receptor are non-essential for in vivo erythropoiesis». The EMBO Journal 20 (12): 3156–66. DOI:10.1093/emboj/20.12.3156. PMID 11406592.
  19. de la Chapelle A, Träskelin AL, Juvonen E (May 1993). «Truncated erythropoietin receptor causes dominantly inherited benign human erythrocytosis». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (10): 4495–9. DOI:10.1073/pnas.90.10.4495. PMID 8506290.